I- Cáncer de mama hereditario, cáncer colorectal, etc (ver arriba)
II- Síndromes de inestabilidad cromosómica
1. Anemia de Fanconi (AF)
2. Ataxia telangiectasia (AT)
3. Síndrome de Bloom (SB)
4. Xeroderma pigmentosum (XP)
III- Retinoblastoma / Síndrome de Li-Fraumeni
1. Retinoblastoma
2. Síndrome de Li-Fraumeni y TP53
IV- Síndromes hamarto-neoplásicos
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II- SÍNDROMES DE INESTABILIDAD CROMOSÓMICA
Algunas enfermedades genéticas infrecuentes:
- Anemia de Fanconi (AF) - Ataxia telangiectasia (AT) - Síndrome de Bloom (SB) - Xeroderma pigmentosum (XP)
se definen por:
- inestabilidad cromosómica, con alteraciones en la maquinaria de reparación del ADN y - elevada frecuencia de cáncer.
Estas enfermedades se definen por un elevado número de roturas o reordenamientos cromosómicos y/o por una elevada sensibilidad a agentes mutagénicos. Si las lesiones en el ADN no se reparan adecuadamente las mutaciones y reordenamientos cromosómicos se acumulan rápidamente, lo que puede llevar a la activación de oncogenes o inactivación de supresores tumorales simplemente por azar en uno u otro momento.
II.1. Anemia de Fanconi (AF)
Enfermedad autosómica recesiva; q2 = 1/40 000.
Clínica:
retraso en el crecimiento
alteraciones en la piel: hiperpigmentación y/o manchas "café con leche"
malformaciones esqueléticas, particularmente defectos en el eje radial
fallo progresivo de la médula ósea --> aplasia de médula ósea
Riesgo de neoplasia: mielodisplasia (SMD) y leucemia mieloide aguda (LMA): en 10% de los casos; riesgo aumentado de 15.000 veces; 5% de otros cánceres.
Citogenética:
roturas de cromosomas/cromátidas espontáneas.
hipersensibilidad al efecto sobre la rotura de los cromosomas de los agentes químicos que se unen al ADN.
Otros: enlentecimiento del ciclo celular (transición G2/M).
Genes: Existen al menos 7 grupos de complementación; genes FANCA, FANCC, FANCD2 ...
El complejo AF interacciona en el núcleo con FANCD2 durante la fase S o tras el daño al ADN. La proteína FANCD2 activada, que se encuentra al final de la vía AF, interaccionará con otras proteínas implicadas en la reparación del ADN, probablemente con BRCA1; tras la reparación del ADN, FANCD2 vuelve a su forma no ubiquitinada.
Tabla 1.
Fig. 1
Fig. 2
II.2. Ataxia telangiectasia (AT)
Enfermedad autosómica recesiva; q2 = 1/40 000.Clínica:
telangiectasias o arañas vasculares: en la región facial expuesta a la luz solar.
ataxia cerebelar progresiva.
inmunodeficiencia combinada --> infecciones --> 80% de las muertes.
Riesgo de neoplasia: neoplasias de células T (con riesgos aumentados de 70 y 250 veces de sufrir leucemias y linfomas respectivamente) --> 20% de las muertes.
más de 10% de las mitosis poseen reordenamientos en 7p14, 7q35, 14q11, (donde se localizan los genes de los receptores T, superfamilia de las inmunoglobulinas) ó 14q32.
Fig. 3
ello conduce a anormalidades clonales --> neoplasias de células T.
Otros:
enlentecimiento del ciclo celular (fase S más lenta).
radiosensibilidad: los pacientes AT muestran una mayor sensibilidad a radiaciones ionizantes.
Gen: ATM (11q22), su producto tiene un papel muy importante en el control del ciclo celular y en las roturas de ADN de doble hebra; fosforila TP53, BRCA1, etc...
Nota: los heterocigotos AT pueden tener un riesgo aumentado de cáncer de mama.
II.3. Síndrome de Bloom (SB)
Enfermedad autosómica recesiva; q2 = 2/100 000.
eritema telangiectásico sensible al sol
enanismo
inteligencia normal
inmunodeficiencia combinada --> infecciones
Riesgo de neoplasia:
carcinomas (30%), linfomas (25%), leucemias agudas linfoblásticas y mieloides (15 % de cada una), ...
la edad media de aparición del primer tumor son 21 años; se puede producir más de un tipo de cáncer en un paciente determinado.
roturas espontáneas de cromátidas.
prueba diagnóstica: elevada tasa de intercambio entre cromátidas hermanas (90 por célula).
Otros: enlentecimiento del ciclo celular (alargamiento de las fases G1 y S).
Gen: BLM (15q26), codifica para una helicasa de ADN.
- participa en un complejo de proteínas asociadas a BRCA1 denominado BASC (BRCA1-Associated genome Surveillance Complex) y - en un complejo denominado BRAFT (BLM, RPA, FA, Topoisomerase IIIalpha) que contiene cinco de las proteínas del grupo de complementación de la Anemia de Fanconi (AF) (FANCA, FANCG, FANCC, FANCE y FANCF).
Fig. 4
Micronúcleos SCE (Sister Chromatid Exchange, intercambio entre cromátidas hermanas)
II.4. Xeroderma pigmentosum (XP)
Enfermedad autosómica recesiva; q2 = 0,4/100 000.
fotosensibilidad al sol severa --> poiquilodermia, envejecimiento prematuro de la piel --> cánceres de piel
fotofobia
problemas neurológicos
Riesgo de neoplasias: múltiples tumores cutáneos y oculares desde los ocho años de edad (en zonas expuestas al sol).
Citogenética: niveles normales de roturas e intercambios de cromátidas.
Otros: hipermutabilidad de las células expuestas a la radiación UV.
Genes: nueve grupos de complementación. Los genes ERCC (excision repair cross complement) y XP (por ejemplo XPA) son numerosos y distribuidos en varios cromosomas; papel en la reparación del ADN (helicasas) y en los complejos de reparación del ADN/factor de transcripción.
Todos los genes XP se encuentran implicados en las distintas etapas del sistema de reparción por escisión de nucleótidos (NER, nucleotide excision repair), excepto la variante XP debida a una mutación en la ADN polimerasa (POL H) que interviene en la replicación a través de las lesiones inducidas por la luz UV.
III- EL RETINOBLASTOMA y EL SÍNDROME DE LI-FRAUMENI
III.1. Retinoblastoma
Enfermedad que produce un aumento del riesgo de retinoblastoma (cáncer de retina).
tumor del neuroectodermo (retina)
aparece de manera más frecuente en la infancia
existen formas esporádicas (sin historia familiar) y formas hereditarias
hay:
- formas unilaterales (más frecuentes en los casos esporádicos) y formas bilaterales (generalmente en los casos hereditarios) - las formas hereditarias parece que se transmiten de manera autosómica dominante con una penetrancia de 90 %.
Los pacientes con retinoblastoma tienen una frecuencia aumentada de otros tipos de cáncer, en particular osteosarcoma
en unos (muy) pocos casos, se puede observar una deleción visible en el cromosoma 13 de manera constitucional, y, en función de la longitud de esa deleción, el retinoblastoma puede aparecer de manera aislada o asociado a un síndrome con malformaciones
Todas estas características son infrecuentes, y algunas parecen contradictorias...de hecho:
1er evento / suceso: deleción
- en una célula germinal: forma hereditaria (por lo que en cada una de las células del paciente, en particular cada una de las células de cada uno de los ojos, llevan una deleción: esto aumenta de manera considerable el riesgo de múltiples retinoblastomas en un ojo o de retinoblastoma bilateral). - o en un retinoblasto: forma esporádica.
2° evento / suceso: 2a deleción
- en un retinoblasto (deleción somática). - finalmente: cuando se alcanza la homocigosidad para la inactivación --> se desarrolla el tumor.
Fig. 5
Por ello, el alelo mutado es recesivo; sin embargo, parece que la enfermedad se transmite con un patrón autosómico dominante en las formas hereditarias; ¿Cómo?:
- la mutación que se hereda (primer evento / suceso) tiene una probabilidad de transmisión desde el progenitor portador de ½ - la probabilidad de la mutación somática (segundo evento / suceso) es probablemente cercana a uno (la probabilidad es el resultado de la tasa de mutación baja que sufre cada una de las células multiplicada por un gran número de células en riesgo).--> por ello, la probabilidad final de tener un retinoblastoma cuando uno de los progenitores es portador es: 1/2 x casi 1 = "casi 1/2", - ... que es la probabilidad característica de una transmisión autosómica dominante (!).
El evento / suceso somático se puede producir por cualquiera de las siguientes circunstancias:
pérdida del cromosoma 13 normal --> monosomía con sólo el cromosoma 13 delecionado (hemicigosidad).
pérdida del cromosoma 13 normal y duplicación del cromosoma 13 delecionado (homocigosidad).
deleción de la región del cromosoma 13 en la que se encuentra el gen causal.
mutación (o cualquier otro tipo de inactivación) del gen causal situado en el cromosoma 13 normal.
Fig. 6
RB1 (13q14)
Su producto es un regulador importante de la entrada en división celular; actúa como supresor tumoral.
El producto está implicado directamente en la formación de la heterocromatina: mantiene la estructura de la cromatina y, en particular, la heterocromatina constitutiva; estabiliza la metilación de histonas.
El producto también actúa como un represor de la transcripción de los genes diana de E2F.
III.2. Síndrome de Li-Fraumeni y TP53
- 1/3 de la población desarrollará un cáncer; - Además, existen cánceres familiares; más de cien enfermedades genéticas llevan asociadas un mayor riesgo de padecer cáncer. - En la población general si una persona determinada tiene cáncer: --> el riesgo de los miembros de la familia aumenta entre 2 y 3 veces. - En ciertos tipos de cánceres familiares: --> el riesgo se multiplica por 1000 !
¿Cómo sospechar una predisposición al cáncer hereditaria?:
- el tumor aparece precozmente; - existe más de un tumor por individuo - historia familiar con más casos.
En 1969 FP Li y JF Fraumeni definieron un síndrome:
- autosómico dominante, - con: tumores de mama, sarcomas, tumores cerebrales, leucemias,... - criterios de inclusión: un individuo con sarcoma y al menos dos familiares con sarcoma u otro carcinoma.
El síndrome de Li-Fraumeni puede estar causado por la mutación de diversos genes:
- TP53 en 70% de los casos, pero también: - CHK2 (22q12, papel en la respuesta a la rotura bicatenaria del ADN), - PTEN (10q23, regulador negativo de la vía PI3K/AKT), - CDKN2A (9p21, su producto interacciona con las CDKs (quinasas dependientes de ciclina) y activa la parada del ciclo celular impidiendo la fosforilación de RB1).
...por otra parte, el 50% de los casos con cualquier otro tipo de cáncer muestra mutaciones en TP53.
IV- SÍNDROMES HAMARTO-NEOPLÁSICOS
Los hamartomas son proliferaciones localizadas de tejido con defectos en la diferenciación e histologías mixtas;
Los hamartomas son proliferaciones benignas que, sin embargo, potencialmente pueden convertirse en procesos malignos;
Los pacientes que los poseen se encuentran con un mayor riesgo de tumores benignos y malignos de distintos tejidos y órganos.
Estas enfermedades son heredables;
Los genes causantes que se conocen son genes supresores tumorales, aunque no parecen tener una función común.
- Neurofibromatosis Tipo 1 (gen NF1) - Neurofibromatosis Tipo 2 (gen NF2) - Esclerosis tuberosa - Síndrome Von Hippel-Lindau (gen VHL) - Neoplasia Endocrina Múltiple tipo 1 (gen MEN1) - Neoplasia Endocrina Múltiple tipo 2 (gen RET, cuyo producto es un receptor con actividad tirosínquinasa, ver arriba en "carcinomas con translocaciones") - Cowden (gen PTEN, fosfatasa, ver arriba en "cáncer de mama"). ...etc...
... Ejemplo: NF1:
Neurofibromatosis Tipo 1
Herencia: autosómica dominante con penetrancia casi completa;
Frecuencia: 30/105 de los nacimientos (y 1 de cada 200 discapacitados mentales): una de las enfermedades genéticas heredables más frecuentes;
Mutación de novoen 50% de los casos, la mayor parte de ellas del alelo paterno;
Expresividad muy variable, desde muy suave a muy severa; esta expresividad depende de la edad.
Clínica: NF1 es un síndrome hamartoneoplásico; los hamartomas son proliferaciones localizadas de tejido con defectos en la diferenciación e histologías mixtas; son malformaciones heredables que potencialmente se pueden convertir en neoplasias; su origen embrionario es el ectodermo.
En la práctica su diagnóstico se realiza cuando aparecen al menos dos de las siguientes características:
- manchas "café con leche" - 2 neurofibromas o 1 neurofibroma plexiforme (principalmente cutáneo) - 2 nódulos de Lisch (hamartoma melanocítico del iris) - pecas en la región axilar / inguinal - gliomas del nervio óptico - alteraciones óseas características (escoliosis, pseudoartrosis, defectos óseos (pared orbital) ...) - historia familiar con más casos - Otras características: macrocefalia, retraso mental en 10% de los casos; alteraciones del aprendizaje en la mitad de los casos, precocidad sexual y otras alteraciones endocrinas, hipertensión (por estenosis de la arteria renal).
- 5% de los pacientes con la enfermedad de von Recklinghausen desarrollarán un tumor. - Neurofibromas (especialmente de la variedad plexiforme) proliferaciones policlonales (benignos); pueden aparecer al nacimiento o más adelante. Pueden ser unos pocos o miles, pequeños o enormes, en la piel o en diversos tejidos y órganos. - Transformación neurofibrosarcomatosa (maligna) en 5-10 % de los casos. - Schwannomas (nervio óptico, ver arriba), meningiomas, astrocitomas, ependimoma. - SMD infantil (mielodisplasia) y LMA, a menudo con monosomía 7 (síndrome de la monosomía 7, 'leucemia mielomonocítica juvenil'): riesgo incrementado en 200 a 500 veces, en la mayor parte de los casos antes de los 5 años de edad; no aumento del riesgo de leucemia en el adulto. - Feocromocitomas. - Otras diversas neoplasias, como rabdomiosarcomas. - Tratamiento: diagnóstico precoz, monitorización a lo largo de la vida y cirugía. - Gen: NF1 (neurofibromina 1) 17q11.2; (proteína reguladora negativa de la vía RAS) interacciona con p21RAS --> supresor tumoral.
Mutaciones: - Germinales: deleciones o inserciones en 25% de los casos, mutaciones puntuales y translocaciones; no hay agrupamiento de mutaciones en regiones concretas, lo que hace su diagnóstico más complicado. - Somáticas: el segundo alelo permanece normal en los tumores benignos pero generalmente se pierde en los tumores malignos.
Traduccion : José Luis Vizmanos. Departamento de Genetica, Facultad de Ciencias, Universidad de Navarra, Pamplona, Spain
Jean-Loup Huret
Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology 2022-05-30
Enfermedades de predisposición a cáncer
Online version: http://atlasgeneticsoncology.org/teaching/209032/enfermedades-de-predisposici-n-a-c-ncer