Content

Enfermedadesde predisposición a cáncer

*

II- SÍNDROMES DE INESTABILIDADCROMOSÓMICA

Algunas enfermedades genéticasinfrecuentes:

- Anemia de Fanconi (AF)
-Ataxia telangiectasia (AT)
- Síndrome de Bloom (SB)
-Xeroderma pigmentosum (XP)

se definen por:

- inestabilidadcromosómica, con alteraciones en la maquinaria dereparación del ADN y
- elevada frecuencia de cáncer.

Estas enfermedades se definen por un elevado númerode roturas o reordenamientos cromosómicos y/o por una elevadasensibilidad a agentes mutagénicos.
Si las lesiones en elADN no se reparan adecuadamente las mutaciones y reordenamientoscromosómicos se acumulan rápidamente, lo que puedellevar a la activación de oncogenes o inactivación desupresores tumorales simplemente por azar en uno u otro momento.

II.1. Anemiade Fanconi (AF)

Enfermedad autosómica recesiva; q² =1/40 000.

Clínica:

• retraso en el crecimiento

• alteraciones en la piel:hiperpigmentación y/o manchas "café con leche"

• malformacionesesqueléticas, particularmente defectos en el eje radial

• fallo progresivo de la médula ósea -->aplasia de médula ósea

Riesgo de neoplasia: mielodisplasia(SMD) y leucemia mieloide aguda (LMA): en 10% de loscasos; riesgo aumentado de 15.000 veces; 5% de otros cánceres.

Citogenética:

• roturas decromosomas/cromátidas espontáneas.

• hipersensibilidad al efecto sobre la rotura de loscromosomas de los agentes químicos que se unen al ADN.

Otros: enlentecimiento del ciclocelular (transición G2/M).

Genes: Existen al menos 7grupos de complementación;genes FANCA, FANCC, FANCD2 ...

El complejo AF interacciona en el núcleocon FANCD2 durantela fase S o tras el daño al ADN.
La proteínaFANCD2 activada, que se encuentra al final de la vía AF,interaccionará con otras proteínas implicadas en lareparación del ADN, probablemente con BRCA1;tras la reparación del ADN, FANCD2 vuelve a su forma noubiquitinada.

Tabla 1.

Fig. 1

Fig. 2

II.2. Ataxiatelangiectasia (AT)

Enfermedad autosómica recesiva; q² =1/40 000.

Clínica:

• telangiectasias o arañasvasculares: en la regiónfacial expuesta a la luz solar.

• ataxia cerebelarprogresiva.

• inmunodeficiencia combinada --> infecciones -->80% de las muertes.

Riesgo de neoplasia: neoplasiasde células T (con riesgos aumentados de 70 y 250veces de sufrir leucemias y linfomas respectivamente) --> 20%de las muertes.

Citogenética:

• más de 10% de las mitosis poseen reordenamientos en7p14, 7q35, 14q11, (donde se localizan los genes de los receptoresT, superfamilia de las inmunoglobulinas) ó 14q32.

Fig. 3

• ello conduce a anormalidades clonales -->neoplasias de células T.

Otros:

• enlentecimiento del ciclo celular(fase S más lenta).

• radiosensibilidad: los pacientes AT muestran una mayorsensibilidad a radiaciones ionizantes.

Gen: ATM (11q22),su producto tiene un papel muy importante en el control del ciclocelular y en las roturas de ADN de doble hebra; fosforila TP53,BRCA1, etc...

Nota: los heterocigotosAT pueden tener un riesgo aumentado de cáncerde mama.

II.3. Síndromede Bloom (SB)

Enfermedad autosómica recesiva; q² =2/100 000.

Clínica:

• eritema telangiectásicosensible al sol

• enanismo

• inteligencia normal

• inmunodeficiencia combinada --> infecciones

Riesgo de neoplasia:

• carcinomas (30%),linfomas (25%), leucemias agudas linfoblásticas y mieloides(15 % de cada una), ...

• la edad media de aparición del primer tumorson 21 años; se puede producir más de un tipo decáncer en un paciente determinado.

Citogenética:

• roturas espontáneas decromátidas.

• prueba diagnóstica: elevada tasa de intercambio entrecromátidas hermanas (90 por célula).

Otros: enlentecimiento delciclo celular (alargamiento de las fases G1 y S).

Gen: BLM (15q26),codifica para una helicasa de ADN.

- participa en un complejo de proteínas asociadasa BRCA1 denominadoBASC (BRCA1-Associated genome SurveillanceComplex) y
- en un complejo denominadoBRAFT (BLM, RPA, FA, Topoisomerase IIIalpha)que contiene cinco de las proteínas del grupo decomplementación de la Anemiade Fanconi (AF) (FANCA, FANCG, FANCC, FANCE y FANCF).

Fig. 4

Micronúcleos
SCE (Sister ChromatidExchange, intercambio entre cromátidas hermanas)

II.4. Xerodermapigmentosum (XP)

Enfermedad autosómica recesiva; q² =0,4/100 000.

Clínica:

• fotosensibilidad al solsevera --> poiquilodermia, envejecimiento prematuro de la piel--> cánceres de piel

• fotofobia

• problemas neurológicos

Riesgo de neoplasias: múltiplestumores cutáneos y oculares desde los ocho años de edad(en zonas expuestas al sol).

Citogenética: nivelesnormales de roturas e intercambios de cromátidas.

Otros: hipermutabilidad de lascélulas expuestas a la radiación UV.

Genes: nueve grupos decomplementación. Los genes ERCC (excisionrepair cross complement) y XP (por ejemplo XPA)son numerosos y distribuidos en varios cromosomas; papel en lareparación del ADN (helicasas) y en los complejos dereparación del ADN/factor de transcripción.

Todos los genes XP se encuentran implicados en las distintasetapas del sistemade reparción por escisión de nucleótidos(NER, nucleotide excision repair),excepto la variante XP debida a una mutación en la ADNpolimerasa (POL H) que interviene en la replicación a travésde las lesiones inducidas por la luz UV.

*

III- ELRETINOBLASTOMA y EL SÍNDROME DE LI-FRAUMENI

III.1. Retinoblastoma

Enfermedad que produce un aumento del riesgo deretinoblastoma (cáncer de retina).

• tumor del neuroectodermo(retina)

• aparece de manera másfrecuente en la infancia

• existen formas esporádicas(sin historia familiar) y formas hereditarias

• hay:

- formas unilaterales(más frecuentes en los casos esporádicos) y formasbilaterales (generalmente en los casos hereditarios)
- lasformas hereditarias parece que se transmiten de manera autosómicadominante con una penetrancia de 90 %.

• Los pacientes conretinoblastoma tienen una frecuencia aumentada de otros tipos decáncer, en particular osteosarcoma

• en unos (muy) pocos casos, se puede observar una deleciónvisible en el cromosoma 13 de manera constitucional, y, en funciónde la longitud de esa deleción, el retinoblastoma puedeaparecer de manera aislada o asociado a un síndrome conmalformaciones

Todas estas características son infrecuentes, yalgunas parecen contradictorias...de hecho:

• 1^er evento/ suceso: deleción

- en una célulagerminal: forma hereditaria (por lo que en cada una delas células del paciente, en particular cada una de lascélulas de cada uno de los ojos, llevan una deleción:esto aumenta de manera considerable el riesgo de múltiplesretinoblastomas en un ojo o de retinoblastoma bilateral).
- oen un retinoblasto: forma esporádica.

• 2° evento / suceso: 2^a deleción

- en un retinoblasto (deleciónsomática).
- finalmente: cuando se alcanza lahomocigosidad para la inactivación --> se desarrolla eltumor.

Fig. 5

Por ello, el alelo mutado es recesivo; sin embargo, pareceque la enfermedad se transmite con un patrón autosómicodominante en las formas hereditarias; ¿Cómo?:

- la mutación que se hereda(primer evento / suceso) tiene una probabilidad de transmisióndesde el progenitor portador de ½
- la probabilidad de lamutación somática (segundo evento / suceso) esprobablemente cercana a uno (la probabilidad es el resultado de latasa de mutación baja que sufre cada una de las célulasmultiplicada por un gran número de células enriesgo).
--> por ello, la probabilidad final de tenerun retinoblastoma cuando uno de los progenitores es portador es: 1/2x casi 1 = "casi 1/2",
- ... que es laprobabilidad característica de una transmisiónautosómica dominante (!).

El evento / suceso somático se puede producir porcualquiera de las siguientes circunstancias:

• pérdida del cromosoma 13normal --> monosomía con sólo el cromosoma 13delecionado (hemicigosidad).

• pérdida del cromosoma 13normal y duplicación del cromosoma 13 delecionado(homocigosidad).

• deleción de la regióndel cromosoma 13 en la que se encuentra el gen causal.

• mutación (o cualquier otro tipo de inactivación)del gen causal situado en el cromosoma 13 normal.

Fig. 6

RB1 (13q14)

• Su producto es un reguladorimportante de la entrada en división celular; actúacomo supresor tumoral.

• El producto está implicadodirectamente en la formación de la heterocromatina: mantienela estructura de la cromatina y, en particular, la heterocromatinaconstitutiva; estabiliza la metilación de histonas.

• El producto también actúa como un represor dela transcripción de los genes diana de E2F.

III.2. Síndromede Li-Fraumeni y TP53

- 1/3 de la poblacióndesarrollará un cáncer;
- Además,existen cánceres familiares; más de cien enfermedadesgenéticas llevan asociadas un mayor riesgo de padecercáncer.
- En la población general si una personadeterminada tiene cáncer: --> el riesgo de los miembros dela familia aumenta entre 2 y 3 veces.
- En ciertos tipos decánceres familiares: --> el riesgo se multiplica por 1000 !

• ¿Cómosospechar una predisposición al cáncer hereditaria?:

- el tumor apareceprecozmente;
- existe más de un tumor por individuo
-historia familiar con más casos.

• En1969 FP Li y JF Fraumeni definieron un síndrome:

- autosómico dominante,
-con: tumores de mama, sarcomas, tumores cerebrales, leucemias,...
-criterios de inclusión: un individuo con sarcoma y al menosdos familiares con sarcoma u otro carcinoma.

• Elsíndrome de Li-Fraumeni puede estar causado por la mutaciónde diversos genes:

- TP53 en70% de los casos, pero también:
- CHK2 (22q12,papel en la respuesta a la rotura bicatenaria delADN),
- PTEN (10q23,regulador negativo de la vía PI3K/AKT),
- CDKN2A (9p21,su producto interacciona con las CDKs (quinasas dependientes deciclina) y activa la parada del ciclo celular impidiendo lafosforilación de RB1).

...por otra parte, el 50% de los casos con cualquierotro tipo de cáncer muestra mutaciones en TP53.

*

IV- SÍNDROMES HAMARTO-NEOPLÁSICOS

• Loshamartomas son proliferacioneslocalizadas de tejido condefectos en la diferenciación e histologías mixtas;

• Loshamartomas son proliferaciones benignas que,sin embargo, potencialmente pueden convertirse en procesos malignos;

• Lospacientes que los poseen se encuentran con un mayorriesgo de tumores benignos y malignos dedistintos tejidos y órganos.

• Estasenfermedades son heredables;

• Losgenes causantes que se conocen son genessupresores tumorales,aunque no parecen tener una función común.

- NeurofibromatosisTipo 1 (gen NF1)
- NeurofibromatosisTipo 2 (gen NF2)
- Esclerosistuberosa
- SíndromeVon Hippel-Lindau (gen VHL)
- NeoplasiaEndocrina Múltiple tipo 1 (gen MEN1)
- NeoplasiaEndocrina Múltiple tipo 2 (gen RET,cuyo producto es un receptor con actividad tirosínquinasa, verarriba en "carcinomas con translocaciones")
- Cowden (gen PTEN,fosfatasa, ver arriba en "cáncer de mama")....etc...

... Ejemplo: NF1:

NeurofibromatosisTipo 1

• Herencia: autosómicadominante con penetrancia casi completa;

• Frecuencia: 30/10⁵ delos nacimientos (y 1 de cada 200 discapacitados mentales): una delas enfermedades genéticas heredables más frecuentes;

• Mutación denovoen 50% de los casos, la mayor parte de ellas delalelo paterno;

• Expresividad muy variable,desde muy suave a muy severa; esta expresividad depende de la edad.

• Clínica: NF1es un síndrome hamartoneoplásico; los hamartomas sonproliferaciones localizadas de tejido con defectos en ladiferenciación e histologías mixtas; sonmalformaciones heredables que potencialmente se pueden convertir enneoplasias; su origen embrionario es el ectodermo.

• En la práctica su diagnóstico serealiza cuando aparecen al menos dos de las siguientescaracterísticas:

- manchas "café conleche"
- 2 neurofibromas o 1 neurofibroma plexiforme(principalmente cutáneo)
- 2 nódulos de Lisch(hamartoma melanocítico del iris)
- pecas en la regiónaxilar / inguinal
- gliomas del nervio óptico
-alteraciones óseas características (escoliosis,pseudoartrosis, defectos óseos (pared orbital) ...)
-historia familiar con más casos
- Otras características:macrocefalia, retraso mental en 10% de los casos; alteraciones delaprendizaje en la mitad de los casos, precocidad sexual y otrasalteraciones endocrinas, hipertensión (por estenosis de laarteria renal).

• Riesgo de neoplasia:

- 5% de los pacientes conla enfermedad de von Recklinghausen desarrollarán untumor.
- Neurofibromas (especialmentede la variedad plexiforme) proliferaciones policlonales(benignos); pueden aparecer al nacimiento o másadelante. Pueden ser unos pocos o miles, pequeños o enormes,en la piel o en diversos tejidos y órganos.
- Transformaciónneurofibrosarcomatosa (maligna) en 5-10 % de loscasos.
- Schwannomas (nervio óptico,ver arriba), meningiomas, astrocitomas, ependimoma.
- SMDinfantil (mielodisplasia) y LMA, a menudo conmonosomía 7 (síndromede la monosomía 7, 'leucemia mielomonocíticajuvenil'): riesgo incrementado en 200 a 500 veces, en la mayor partede los casos antes de los 5 años de edad; no aumento delriesgo de leucemia en el adulto.
- Feocromocitomas.
- Otrasdiversas neoplasias,como rabdomiosarcomas.
- Tratamiento: diagnósticoprecoz, monitorización a lo largo de la vida y cirugía.
- Gen:NF1 (neurofibromina 1) 17q11.2; (proteínareguladora negativa de la vía RAS) interacciona con p21RAS -->supresor tumoral.

Mutaciones:
-Germinales: deleciones o inserciones en 25% de los casos, mutacionespuntuales y translocaciones; no hay agrupamiento de mutaciones enregiones concretas, lo que hace su diagnóstico máscomplicado.
- Somáticas: el segundo alelo permanecenormal en los tumores benignos pero generalmente se pierde en lostumores malignos.

Traduccion : José Luis Vizmanos. Departamento deGenetica, Facultad de Ciencias, Universidad de Navarra, Pamplona,Spain