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Tumoressólidos (resumen abreviado)

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I-SARCOMAS

Sarcomas:son un grupo heterogéneo de malignas enfermedades, a menudo eldiagnóstico es complicado; sin embargo, algunos de estostumores muestran una translocación específica; estopuede ser de gran ayuda como criterio diagnóstico.

Unospocos ejemplos:

I-1. Lipoma:reordenamientos de HMGA2 (12q15),que codifica una proteína no histona que participa en laarquitectura del enhanceosoma y que muestra una uniónpreferencial a secuencias ricas en AT del surco menor del ADN.

I-2. Liposarcoma:amplificación de MDM2 (NOtranslocación, NI aumento de expresión por estarcontrolado por otro promotor como en el caso de MYC);(MDM2 seencuentra en 12q15 e interacciona con TP53 y RB1,inhibiendo la parada del ciclo celular en la fase G1 y la apoptosis);a menudo sus genes vecinos CDK4 y HMGA2 tambiénse encuentran amplificados y sobreexpresados.

I-3. Tumormiofibroblástico inflamatorio (verarriba).

I-4. Rabdomiosarcomaembrionario:pérdida de heterocigosidad en 11p15 (funciónde IGF2, H19, CDKN1C ??);cariotipo complejo.

I-5. Rabdomiosarcomaalveolar:translocación específica t(2;13)(q35;q14); PAX3 (2q35,codifica para un factor de transcripción implicado en laproliferación, diferenciación y apoptosis)y FKHR (13q14).Existe una translocación variante t(1;13)(p36;q14) quefusiona PAX7 (1p36)con FKHR.

I-6. Tumoresde Ewing / tumores neuroectodérmicos primitivos (PNET): tumorde células redondas pequeñas (difícilesde diagnosticar) derivadas de células de las crestas neurales.

-t(11;22)(q24;q12) FLI1/ EWSR1 ytranslocaciones variantes que implican a EWSR1.
-EWSR1 se une al ARN represor.

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II-CARCINOMAS

Carcinomas:

II-1. Puedehaber translocaciones específicas, por ejemplo:

- Carcinomapapilar de tiroides: RET (10q11,receptor de actividad tirosínquinasa) se fusiona con otrosgenes para dar lugar a genes híbridos.

- Carcinomapapilar de células renales: TFE3,(Xp11, factor de transcripción) se fusiona con otros genespara dar lugar a genes híbridos.

- Carcinomasecretor ductal de mama (raro,pero se forma el gen híbrido ETV6/ NTRK3 poruna t(12;15)(p13;q25)), esta translocación también seobserva en el nefrona mesoblástico congénito,fibrosarcoma congénito, y más sorprendentemente en uncaso de leucemia aguda!

II-2. Enla mayor parte de los casos los cariotipos son complejos y muydifíciles de interpretar; en estos casos parecen especialmenteútiles los análisis de hibridación genómicacomparada (CGH, comparativegenomic hybridization)y los arrays deCGH.

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III-Modelo de CÁNCERCOLORECTAL

• Laforma diploide, RER+ (Error de replicación +), esporádica,sin pérdida de heterocigosidad (LOH, lossof heterozygosity),con pocas mutaciones en TP53 y APC,en la parte derecha del colon.

• Laforma poliploide, RER-, con LOH en 5q, 17p, 18q, y mutacionesen TP53,más frecuente en el colon izquierdo, de peor pronóstico.
  
  ...Los cánceres colorectales también pueden estarrelacionados con enfermedadesque predisponen a cáncer:

III-1. Poliposisadenomatosa familiar (PAF): caracterizada por eldesarrollo de cientos de pólipos en edades tempranas debido amutaciones en APC (5q21); CTNNB1 estáfosforilado por un complejo que incluye APC, que conduce a ladegradación de CTNNB1 por el ubiquitin-proteasoma; se cree queCTNNB1 transactiva genes que pueden estimular la proliferacióno inhibir la apoptosis.

III-2. Cáncerde colon hereditario no polipósico (CCHNP) o síndromede Lynch: debido a mutaciones en línea germinal engenes que intervienen en la reparación de bases desemparejadasdel ADN que surgen durante la replicación (MSH2 y MLH1).

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IV- Modelo del CÁNCERDE MAMA / CÁNCERDE MAMA HEREDITARIO

Cariotipo:

- complejo, difíciles deinterpretar. 
- pérdidas de heterocigosidad (LOH).
-regiones HSR (homogeneously staining región,homogéneamente teñidas): --> amplificación deADN.

Genes implicados:

- ERBB2 (17q21,receptor de membrana con actividad tirosínquinasa), marcadorpronóstico. La sobreexpresión de ERBB2 seasocia con una mayor agresividad del tumor; si ERBB2 seencuentra amplificado es susceptible de ser tratado con Herceptin(trastuzumab),
- HRAS, KRAS, NRAS (proteínasp21 de unión a GTP, intervienen en la transducción deseñales),
- TP53,
- CCND1 (controldel ciclo celular, relacionada con RB1),
- FGFR1 (8p11,receptor de membrana con actividad tirosínquinasa),
- BRCA1,BRCA2,
- PTEN (10q23,fosfatasa, inhibidor de la vía PI3K/AKT, también estáimplicado en Cowden,una enfermedad de predisposición a cáncer),
- ATM (verabajo),
- MSH2, MLH1, PMS1,PMS2, MSH3,genes cuyos productos intervienen en la reparación de basesdesemparejadas (mismatch repair),
...etc ...

... Entre 5-10% de los cánceres de mama se deben a unapredisposición hereditaria, con mutaciones en líneagerminal en:

- BRCA1 (17q21;papel complejo: parte del complejo de reparación del ADN,regulador de la transcripción, regulador del ciclo celular,papel en la apoptosis...)
- BRCA2 (13q12,proteína fosforilada por ATM, implicada en la reparaciónde roturas bicatenarias, DSBs double-strand breaks).

... Otras condiciones hereditarias con predisposición acáncer de mama:

Ataxiatelangiectasia, Li-FraumeniSyndrome, etc... (ver abajo).