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Tumores sólidos (resumen abreviado)

 

I- Sarcomas II- Carcinomas con translocaciones III- Carcinomas: cáncer colorectal IV- Carcinomas: cáncer de mama/ cáncer de mama hereditario

 

 

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I- SARCOMAS

 

Sarcomas: son un grupo heterogéneo de malignas enfermedades, a menudo el diagnóstico es complicado; sin embargo, algunos de estos tumores muestran una translocación específica; esto puede ser de gran ayuda como criterio diagnóstico.

Unos pocos ejemplos:

I-1. Lipoma: reordenamientos de HMGA2 (12q15), que codifica una proteína no histona que participa en la arquitectura del enhanceosoma y que muestra una unión preferencial a secuencias ricas en AT del surco menor del ADN.

I-2. Liposarcoma: amplificación de MDM2 (NO translocación, NI aumento de expresión por estar controlado por otro promotor como en el caso de MYC); (MDM2 se encuentra en 12q15 e interacciona con TP53 y RB1, inhibiendo la parada del ciclo celular en la fase G1 y la apoptosis); a menudo sus genes vecinos CDK4 y HMGA2 también se encuentran amplificados y sobreexpresados.

I-3. Tumor miofibroblástico inflamatorio (ver arriba).

I-4. Rabdomiosarcoma embrionario: pérdida de heterocigosidad en 11p15 (función de IGF2, H19, CDKN1C ??); cariotipo complejo.

I-5. Rabdomiosarcoma alveolar: translocación específica t(2;13)(q35;q14); PAX3 (2q35, codifica para un factor de transcripción implicado en la proliferación, diferenciación y apoptosis) y FKHR (13q14). Existe una translocación variante t(1;13)(p36;q14) que fusiona PAX7 (1p36) con FKHR.

 

 

I-6. Tumores de Ewing / tumores neuroectodérmicos primitivos (PNET): tumor de células redondas pequeñas (difíciles de diagnosticar) derivadas de células de las crestas neurales.

- t(11;22)(q24;q12) FLI1/ EWSR1 y translocaciones variantes que implican a EWSR1.
- EWSR1 se une al ARN represor.

 

 

 

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II- CARCINOMAS

 

Carcinomas:

 

II-1. Puede haber translocaciones específicas, por ejemplo:

- Carcinoma papilar de tiroides: RET (10q11, receptor de actividad tirosínquinasa) se fusiona con otros genes para dar lugar a genes híbridos.

- Carcinoma papilar de células renales: TFE3, (Xp11, factor de transcripción) se fusiona con otros genes para dar lugar a genes híbridos.

- Carcinoma secretor ductal de mama (raro, pero se forma el gen híbrido ETV6/ NTRK3 por una t(12;15)(p13;q25)), esta translocación también se observa en el nefrona mesoblástico congénito, fibrosarcoma congénito, y más sorprendentemente en un caso de leucemia aguda!

 

 

II-2. En la mayor parte de los casos los cariotipos son complejos y muy difíciles de interpretar; en estos casos parecen especialmente útiles los análisis de hibridación genómica comparada (CGH, comparative genomic hybridization) y los arrays de CGH.

 

 

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III- Modelo de CÁNCER COLORECTAL

 

 

• La forma diploide, RER+ (Error de replicación +), esporádica, sin pérdida de heterocigosidad (LOH, loss of heterozygosity), con pocas mutaciones en TP53 y APC, en la parte derecha del colon.

• La forma poliploide, RER-, con LOH en 5q, 17p, 18q, y mutaciones en TP53, más frecuente en el colon izquierdo, de peor pronóstico.
  
  ... Los cánceres colorectales también pueden estar relacionados con enfermedades que predisponen a cáncer:

 

III-1. Poliposis adenomatosa familiar (PAF): caracterizada por el desarrollo de cientos de pólipos en edades tempranas debido a mutaciones en APC (5q21); CTNNB1 está fosforilado por un complejo que incluye APC, que conduce a la degradación de CTNNB1 por el ubiquitin-proteasoma; se cree que CTNNB1 transactiva genes que pueden estimular la proliferación o inhibir la apoptosis.

 

III-2. Cáncer de colon hereditario no polipósico (CCHNP) o síndrome de Lynch: debido a mutaciones en línea germinal en genes que intervienen en la reparación de bases desemparejadas del ADN que surgen durante la replicación (MSH2 y MLH1).

 

 

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IV- Modelo del CÁNCER DE MAMA / CÁNCER DE MAMA HEREDITARIO

 

Cariotipo:

- complejo, difíciles de interpretar. 
- pérdidas de heterocigosidad (LOH).
- regiones HSR (homogeneously staining región, homogéneamente teñidas): --> amplificación de ADN.

Genes implicados:

- ERBB2 (17q21, receptor de membrana con actividad tirosínquinasa), marcador pronóstico. La sobreexpresión de ERBB2 se asocia con una mayor agresividad del tumor; si ERBB2 se encuentra amplificado es susceptible de ser tratado con Herceptin (trastuzumab),
- HRAS, KRAS, NRAS (proteínas p21 de unión a GTP, intervienen en la transducción de señales),
- TP53,
- CCND1 (control del ciclo celular, relacionada con RB1),
- FGFR1 (8p11, receptor de membrana con actividad tirosínquinasa),
- BRCA1, BRCA2,
- PTEN (10q23, fosfatasa, inhibidor de la vía PI3K/AKT, también está implicado en Cowden, una enfermedad de predisposición a cáncer),
- ATM (ver abajo),
- MSH2, MLH1, PMS1, PMS2, MSH3, genes cuyos productos intervienen en la reparación de bases desemparejadas (mismatch repair),
...etc ...

... Entre 5-10% de los cánceres de mama se deben a una predisposición hereditaria, con mutaciones en línea germinal en:

- BRCA1 (17q21; papel complejo: parte del complejo de reparación del ADN, regulador de la transcripción, regulador del ciclo celular, papel en la apoptosis...)
- BRCA2 (13q12, proteína fosforilada por ATM, implicada en la reparación de roturas bicatenarias, DSBs double-strand breaks).

... Otras condiciones hereditarias con predisposición a cáncer de mama:

Ataxia telangiectasia, Li-Fraumeni Syndrome, etc... (ver abajo).